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Noduli splenici del cane: quanti sono realmente neoplastici e maligni?

Questa è una domanda che mi assilla da anni e che mi fa discutere animosamente con gli amici clinici ed oncologi, ogni volta che affrontiamo l’argomento.

Vista la diffusione e la frequenza con cui si esegue la diagnostica per immagini dell’addome nei nostri animali, è evidente a tutti quanto sia un riscontro frequente, soprattutto per chi si occupa di ecografia. Non è una domanda a cui possiamo dare una risposta certa, ma cercherò di analizzare la questione in maniera critica in questo post.

Nell’ultimo trentennio, diversi lavori pubblicati su riviste internazionali, hanno cercato di rispondere alla questione in maniera oggettiva e scientifica. La maggior parte di questi studi indica che una buona maggioranza delle neoformazioni nodulari spleniche sono neoplastiche e maligne (neoplasie vascolari e mesenchimali di varia natura, ematopoietiche, metastasi, ecc.): tra queste, l’emangiosarcoma (HSA) sembra farla nettamente da padrone.

Per gli oncologi esiste il dogma dei 2/3: ovvero i 2/3 circa delle neoformazioni spleniche sono neoplastiche e di queste, circa i 2/3 sono HSA.

Nella mia esperienza di “povero citologo” invece mi trovo in una situazione completamente opposta: la stragrande maggioranza dei campioni citologici che analizziamo in laboratorio, sono riconducibili a processi di iperplasia linfoide ed ematopoiesi extra-midollare splenica, del tutto benigni e spesso privi di significato clinico nel cane.

Nel nostro laboratorio, analizziamo ormai circa un migliaio di campioni splenici all’anno mediante FNA: posso dire con certezza che il numero di HSA da me diagnosticati si può contare sulle dita di una mano nell’arco di 12 mesi! Come è possibile questa spiegare discrepanza?

Figura 1: esempio di citologia da nodulo di iperplasia linfoide ed ematopoiesi extramidollare splenica. In questi campioni si rileva una commistione di cellule linfoidi (come in un linfonodo reattivo) e di precursori ematopoietici misti (come in un midollo osseo).

Le pubblicazioni sull’argomento hanno purtroppo dei grossi “bias” (ovvero dei difetti nella progettazione dello studio, che ne indirizzano in un  modo o nell’altro i risultati): questi inficiano pesantemente l’interpretazione di quanto viene rilevato. Facciamo alcuni esempi di seguito.

Nel 2008 su JAVMA, Hammond et al. analizzano la prevalenza dell’HSA in 71 cani con massa splenica ed emoperitoneo; tutti questi pazienti hanno necessitato di una trasfusione. Ebbene di questi 71 casi, ben 54 avevano neoplasie maligne (di cui 50 HSA) e solo 17 lesioni benigne.

E’ lampante che in una simile popolazione di cani, sia molto più probabile rilevare una diagnosi finale di HSA rispetto alle altre neoplasie o noduli benigni, proprio perché questa neoplasia è più propensa a provocare un'emoaddome. Le lesioni iperplastiche benigne solo occasionalmente vanno incontro ad una rottura spontanea, per cui la loro prevalenza in un gruppo selezionato sulla base della presenza di un versamento emorragico addominale, risulta ovviamente più bassa.

Figura 2: classico aspetto citologico di un HSA.

Nel 2016 Cleveland & Casale pubblicano uno studio su JAVMA in cui analizzano la tipologia di noduli splenici in cani splenectomizzati a seguito del riscontro “accidentale” di tali lesioni nella milza. In questi pazienti con noduli “non rotti” e quindi senza emoperitoneo, ecco che il rapporto tra lesioni maligne e benigne si ribalta: su 105 campioni, 74 risultavano benigni mentre 31 maligni (e di questi circa 2/3 erano HSA, confermando la maggior frequenza di questo tipo di neoplasia tra i tumori splenici del cane).

Perché la situazione si è capovolta rispetto allo studio precedente? Semplicemente perché la selezione della popolazione canina nello studio è differente: i noduli sono integri, non c’è emoperitoneo e il rilievo è accidentale (per cui i pazienti possono anche essere completamente asintomatici). In questo contesto è ovvio che la prevalenza delle lesioni benigne aumenta.

Altri studi, basati sempre su una diagnosi definitiva istologica, hanno mostrato prevalenze variabili tra lesioni benigne e maligne: Eberle et al (Tieraztliche Praxis 2012) su 249 campioni rilevano 47% di lesioni benigne e 53% maligne (con la consueta prevalenza di HSA, che rappresentava circa i 3/4 di queste neoplasie in questa serie).

In uno storico studio del 1992 pubblicato da Spangler & Culbertson, su ben 1480 campioni istologici analizzati, la maggior parte delle lesioni analizzate erano benigne (iperplasia, ematomi ed ematopoiesi extramidollare) mentre nel recente lavoro pubblicato da Davies & Taylor nel 2020 sul Vet Comp Oncol, su 230 casi, il 60% circa erano neoplasie maligne, di cui 2/3 come al solito veniva rappresentato dall’HSA. Anche i questo lavoro tuttavia, se si consideravano solo i campioni non associati ad emoaddome, le lesioni benigne erano prevalenti (54% benigne VS 46% maligne).

In ogni caso, tutti questi numeri tendono a non supportare la mia “impressione” di citologo: le diagnosi di neoplasia maligna nella mia casistica sono nettamente più rare rispetto a quelle di malignità. Ho sempre pensato che questa discrepanza possa essere spiegata col fatto che i noduli benigni vengono lasciati in sede e monitorati, per cui giungono al’esame istologico in prevalenza le neoplasie maligne, e questo ne spieghi la sovra-rappresentazione negli studi pubblicati, che si basano quasi esclusivamente su una diagnosi finale di tipo istologico.

Questa mia impressione è stata finalmente supportata da un recente studio pubblicato da Yankin et al su J Vet Intern Med (2020): in questo articolo gli autori hanno selezionato 125 casi di citologie da milze con alterazioni ecografiche del parenchima o con noduli splenici <2 cm. Di questi 125 casi, solo 22 erano neoplastici ed in prevalenza linfomi (10 casi) e solo 1 HSA! La stragrande maggioranza dei campioni era quindi da ricondurre ad alterazioni non neoplastiche, di cui 100 considerate clinicamente irrilevanti.

E’ ovvio che anche in quest’ultimo lavoro ci sono bias importanti: per esempio avere escluso le lesioni di dimensioni >2 cm potrebbe aver fatto sottostimare alcune forme neoplastiche rispetto ad altre. Inoltre, non avendo una conferma istologica, è altrettanto possibile che alcune lesioni apparentemente benigne all’esame citologico nascondano una neoplasia (per esempio un'iperplasia linfoide diagnosticata in citologia, potrebbe rivelarsi invece un linfoma con crescita nodulare all’esame istologico, oppure una ematopoiesi extra-midollare nascondere un HSA).

Figura 3: esame istologico di un nodulo splenico, in cui prevalevano gli aspetti di iperplasia linfoide (LH) ed ematopoiesi extra-midollare (EMH), ma in un'area limitrofa era presenta una proliferazione angiosarcomatosa (nell'angolo in basso a sinistra si intravede una porzione periferica della neoplasia, HSA).

 

Non credo di aver dato una risposta definitiva alla domanda iniziale, in quanto altri studi con casistiche molto più estese, saranno necessari per avere più chiara la situazione. Ma almeno abbiamo incominciato a mettere in discussione la regola dei 2/3 tanto amata dagli oncologi.

Non solo: una volta che saranno meglio chiarite le reali prevalenze delle patologie spleniche nodulari del cane, sarà possibile avere delle linee guida condivise su come gestirle clinicamente (monitorarle VS intervenire chirurgicamente ad esempio).

Walter Bertazzolo, EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Direttore Scientifico di MYLAV.

 

 

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  • Cara Laura, non voglio litigare con nessuno, semmai credo sia importante fare una discussione costruttiva che coinvolga clinici, radiologi e patologi sull'argomento, perché come ho già sottolineato nel blog (e quanto anche tu ribadisci), la prevalenza delle lesioni cambia troppo in base alla popolazione di partenza su cui lo studio viene condotto. Tu continui ad affermare che nella tua casistica ben documentata, le NPL sono sempre molto rappresentate: mi sembra abbastanza ovvio. A te vengono riferiti casi quasi sicuramente oncologici, non mi stupisco del dato che riporti. Così come non mi stupisco del mio dato, che raccoglie invece casistica molto più basic. Per questo motivo stiamo ad esempio provando ad effettuare uno studio con i colleghi della clinica dell'Orologio, per cercare di valutare che tipo di lesioni nodulari diagnostichiamo (anche in base a dimensioni ed aspetto ecografico): ti possono anticipare che ad ora, i dati analizzati mostrano come il 13% circa di lesioni analizzate siano neoplastiche/maligne e 87% circa siano lesioni diagnosticate come benigne. Con tutti i bias che potremo registrare (vedremo quali saranno), comunque è evidente che nella mia casistica le NPL sono poco rappresentate. Di HSA ad esempio, ne vedo pochissimi, ma questo è facilmente spiegabile: la maggior parte di questi pazienti finisce in chirurgia d'urgenza per emoaddome e la citologia non viene fatta, per cui la mi casistica ovviamente ha un grave bias in questo senso.
    D'altro canto posso anche riportare la testimonianza dei patologi del laboratorio, che mi confermano che la maggior parte delle lesioni nodulari che analizzano non sono neoplastiche. Magari chiedo a loro di intervenire nella discussione. Questo comunque significa una cosa importante: ancora oggi troppi veterinari eseguono splenectomie per noduli non neoplastici, e questo è il concetto importante su cui voglio focalizzare la discussione. Perché ci tengo a tanto a questa discussione? mi chiederai. Il motivo è molto semplice: se continuiamo a diffondere il concetto che la maggior parte delle lesioni nodulari spleniche sono neoplastiche, continueremo ad autorizzare i colleghi a fare splenectomie "preventive", come se togliere una milza fosse un intervento banale e privo di complicanze per il paziente. Insomma anche se poi il nodulo risultasse benigno all'istologia, pazienza alla fine abbiamo solo tolto una milza, che al cane serve a poco a quanto pare. Ebbene per me non è così semplice. Togliere la milza non è come togliere un nodulo cutaneo. Se ce l'abbiamo noi e i nostri anomali, una ragione ci deve pur essere. Ebbene nell'uomo gli studi ci sono, e dimostrano chiaramente quanto sia molto più alta la mortalità in casi di infezione batterica nei pazienti splenectomizzati rispetto ai non splenectomizzati. Per cui, prima di fare una splenectomia in un cane, perché ho rilevato casualmente un nodulo durante un eco-addome di controllo, senza nemmeno pormi prima il problema di considerare cosa possa essere, per me non è una procedura corretta da un punto di vista medico. Bisogna iniziare a ragionare in modo diverso e più moderno, bisogna avere delle linee guida da seguire, questa discussione è uno spunto proprio per questo.
    Walter

  • Ospite - Laura Marconato

    è molto interessante quello che scrivi, e non ne ero a conoscenza. Ho sempre consigliato di eseguire splenectomia, anche con citologie non conclusive, se il segnalamento, la clinica e l'aspetto ecografico mi facevano ipotizzare una neoplasia. E aggiungo che l'ho sempre fatto a cuor leggero, senza pensare troppo alle sequele riportate nell'uomo che, come anticipato, ignoravo. A volte mi sono sbagliata, e i patologi non hanno confermato la natura maligna della lesione. Non mi risultano conseguenze a più lungo termine, ma ovviamente qui il bias è il mio (non trattandosi di pazienti oncologici, non ho follow-up). Interesting topic, che vale la penna approfondire!
    ciao ciao

  • Laura sono preoccupato...è la prima volta che mi dici che ho fatto un commento interessante!!! Hai bisogno qualcosa???

  • l'aspetto che non consideri e che invece a me fa più paura (più che "autorizzare" splenectomie) è la possibile evoluzione di noduli iperplastici. Diversi lavori di patologia hanno dimostrato come alcune iperplasie siano un continuum con tumori... questo mi ha sempre spinto, nel dubbio, a consigliare la splenectomia. Non ipotizzando, come da te descritto, conseguenze per la salute del cane. E' da approfondire e da documentare!

  • Ciao a tutti,
    argomento molto interessante anche per quanto riguarda la posizione dell'istopatologo a cui vengono inviate molte milze o, ahimè, porzioni di milza con noduli. Io non ho numeri alla mano ma confermo che la diagnosi “non neoplastica” e soprattutto di iperplasia nodulare splenica è decisamente più frequente di quella di neoplasia. Inoltre non di rado lesioni iperplastiche sono di considerevoli dimensioni e con contestuali emorragie/ematomi cui si può associare versamento. Tra le diagnosi di neoplasia invece direi che quella di emangiosarcoma rimane l'entità più frequentemente riscontrata.
    Ovviamente c'è il grande capitolo degli “ex noduli fibroistiocitari” che comprendono entità patologiche diverse (dall'iperplasia vera e propria a forme neoplastiche linfoidi o sarcomatose) e non abbiamo dati definitivi su una possibile “evoluzione” di forme iperplastiche in forme neoplastiche maligne.
    Ovviamente in quanto istopatologi abbiamo una visione parziale del caso e ci sono aspetti “tecnici” e strutturali del campione che limitano la nostra sensibilità, partendo in primis dal fatto che vediamo delle sezioni prese a campione e non è pensabile di esaminare al microscopio tutto l'organo/campione inviato. Ulteriormente viste le considerevoli dimensioni che la milza può raggiungere, sono tantissimi, i colleghi che ci inviano porzioni di organo o di massa e sappiamo bene come questo riduca la nostra sensibilità diagnostica. La letteratura ci viene parzialmente in aiuto e secondo un recente lavoro, l'esame di 5 sezioni istologiche (su milza inviata in toto) fornisce una sensibilità del 95% nell'identificare l'emangiosarcoma splenico (Herman et al. "Understanding the Efficiency of Splenic Hemangiosarcoma Diagnosis Using Monte Carlo Simulations" Vet Pathol. 2019 Nov;56(6):856-859”. Sicuramente per migliorarci continuamente, apprezziamo il feedback dei colleghi clinici per sapere se l'andamento clinico sia concorde con le nostre diagnosi.

  • Ospite - Michela

    buongiorno,
    sono proprietaria di un Flat Coated Retriever di 9 anni che è stato castrato all'età di 8 anni e mezzo.
    Di recente è diventato, dopo un'uscita al parco, letargico ed immediatamente l'ho portato a controllare.
    Fatta un'ecografica viene diagnosticata una massa sulla milza e quindi gli viene fatta una splenectomia.
    La massa si era leggermente lacerata ma essendo appoggiata al fegato aveva creato una pellicola ed il sanguinamento interno era poco.
    Ricevo la diagnosi e la colorazione Cd3, Cd20 e PARR che qui di seguito riporto.
    Potreste gentilmente spiegarmi con chiarezza la situazione elencata nella diagnosi e nella colorazione con parole semplici?
    Vi sarei molto molto grata...
    ESAME ISTOLOGICO

    Materiale: Milza

    Descrizione macroscopica: Due Frammenti di parenchima splenico.

    Descrizione microscopica: Campioni di parenchima splenico caratterizzato da noduli coalescenza di linfociti. Il tessuto intermedio è congestionato da una miscela di plasmacellule, precursori mieloidi ed eritroidi, megacariociti ed emosiderofagi. Il tessuto linfoide coalescenze è costituito principalmente da cellule della zona marginale di dimensioni intermedie (muschi circa 1,5 volte il diametro di un globulo rosso). Le cellule hanno una quantità da scarsa a moderata di citoplasma eosinofilo e muschi da rotondi a ovali con un unico musco centrale prominente. Frammisti a questa proliferazione sono presenti un numero minore di cellule più grandi con ovale aperto nuclei (interpretati come cellule dendritiche), cellule del centro germinale rimanenti linfociti sparsi con piccoli nuclei ipercromatici (che misurano 1 volte la dimensione di un globulo rosso) e rare plasmacellule. Le mitosi all’interno della zona marginale della popolazione cellulare variano da 0-1 per campo a 40X.
    Sono inoltre evidenti disturbi di circolo locali con ematoma e deposizione di fibrina amorfa.

    Diagnosi: Reperti suggestivi di iperplasia complessa della milza.

    Commento: Riferirsi al Commento
    Le lesioni linfoidi nodulari spleniche canine sono principalmente composte da aggregati follicolari di linfociti associati a una proporzione variabile di eritrociti extravasati, precursori ematopoietici, plasmacellule ed elementi stromali (fibroblasti, cellule muscolari lisce e istiociti). In passato, la maggior parte di queste lesioni rientravano nel termine generico di nodulo fibroiocitico splenico (SFHN) e di grado I-III in base alla proporzione relativa di cellule linfoidi e stomali.
    Più recentemente, la riclassificazione del linfoma splenico canino ha portato all’identificazione di due tipi di linfoma a cellule B di basso grado (indolente), cioè linfoma della zona marginale (MZL) e linfoma a cellule mantellato (MCL). Inoltre, Moore et al hanno proposto di classificare le lesioni iperplastiche come iperplasia nodulare linfoide (LNH) e iperplasia nodulare complessa (CNH).

    Sebbene queste lesioni siano frequenti nei cani, sono disponibili solo poche informazioni sul loro comportamento biologico, a causa del numero limitato di casi ben documentati e di criteri diagnostici scarsamente standardizzati.
    Si consigliano pertanto colorazioni immunoistochimiche Cd3 e Cd20 e PARR per valutare l’assetto clonale dei linfociti presenti nei campioni.



    COLORAZIONI

    Immunoistochimica (2 colorazioni)

    Numero di inclusioni: 8576/20

    Referto: Reperto di Iperplasia complessa della milza.

    Cd3: attorno ai follicoli linfoidi della polpa bianca, si osserva una rima cospicua di linfociti positivi a livello di membrana. Minima percentuale di linfociti positivi nell’interstizio. Controllo positivo adeguato.

    Cd20: i follicoli linfoidi della polpa bianca sono tutti uniformemente costituiti da linfociti positivi a livello di membrana. Controllo positivo adeguato.

    Le colorazioni immunoistochimiche confermano la diagnosi morfologica.



    DIAGNOSI DI CLONALITA’ LINFOIDE RECETTORI CELLULE B E T DEL CANE - PARR

    Numero di inclusioni: I/8576/20

    Materiale: Milza

    Referto: L’analisi di clonalità linfoide condotta mediante PCR ha mostrato policlonalità per entrambe le linee linfocitaria T e B senza evidenziare riarrangiamenti clonali a carico dei geni del T-cell receptor (linfociti T) e dell’immunoglobina (linfociti B).


    Grazie mille
    Michela

  • Gentile sig. Michela, il blog Mylav è uno strumento di aggiornamento per i medici veterinari (anche se di libero accesso per tutti), ma non è utilizzabile quale mezzo per una consulenza specialistica. Nel suo caso, trattandosi di un caso di una certa complessità, è importante rivolgersi al suo veterinario di fiducia, che saprà consigliarle per il meglio o eventualmente indirizzarla verso uno specialista del settore.
    Cordiali saluti, Walter Bertazzolo

  • Ospite - Franca

    Salve,secondo la sua esperienza,un cane di 14 anni ,con sospetto da ecografia, di una HSA di dimensioni 3,6x3,3,può avere un emocromo perfetto,a parte un piccolo rialzo dei reticolociti (limite 110 rialzo a 116,7) e un piccolo rialzo del calcio ( limite 12 - al 1 settembre 2021 era 9,9 e al 11 aprile 2022 era 11,8) ? Da mettere in conto problema renale con creatinina a 1,8(limite max a 1,8) e azotemia a 53 ( limite max 27) ?
    La prego davvero di rispondermi! Grazie

  • Cara Franca, direi proprio di si. Anche se gli HSA danno spesso anomalie ematologiche (legate a emorragie ricorrenti o emolisi microangiopatica), queste non sono per forza necessariamente presenti in tutti i casi.
    walter

  • Cara Franca,
    sono d'accordo con Walter. Non sempre sono presenti alterazioni ematologiche. Anche se ecograficamente si può ipotizzare un emangiosarcoma, la diagnosi conclusiva è sempre istopatologica.
    ciao
    Laura

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